Blade, vampirlerle olan savaşını sürdürürken FBI tarafından bir katil olarak damgalanır ve kamuoyunda bir tehdit olarak görülmeye başlıyor. Vampirler, Blade'i yalnız bırakmak ve yok etmek için bu durumu fırsata çevirir.

Vampirlerin liderleri, efsanevi vampir Dracula'yı, vampirler arasında bilinen adıyla Drake'i, yeniden hayata döndürür. Drake, vampir türünün en eski ve güçlü temsilcisi olarak Blade'in karşısına çıkar ve vampirlerin insanları köleleştirme planlarının merkezinde yer alıyor.

Blade, bu yeni tehdit karşısında yalnızca vampir avcısı yeteneklerine değil, güçlü müttefiklere de ihtiyaç duyar. Hannibal King ve Abigail Whistler'ın liderliğindeki Nightstalkers ekibine katılır. Ekip, teknolojik üstünlüklerini ve dövüş becerilerini kullanarak vampirleri durdurmaya çalışıyor.

Nightstalkers ekibi, vampirleri yok etmek için genetik bir silah geliştirmeye çalışırken, Blade de Drake ile ölümcül bir yüzleşmeye hazırlanıyor. Film, Blade'in vampirlere karşı mücadelesini ve Drake ile olan çatışmasını konu alıyor.