Resident Evil: Vendetta, intikam peşinde koşan acımasız bir düşmanın ölümcül bir virüsü serbest bırakmasıyla başlıyor ve bu tehdit karşısında Yüzbaşı Chris Redfield, Ajan Leon S. Kennedy ve Profesör Rebecca Chambers, New York şehrini kurtarmak için zorlu bir mücadeleye girişiyor. Chris, düşmanın izini sürerken, Leon ve Rebecca da virüsün kaynağını keşfetmeye çalışıyor. Üçlü, virüsün yayılmasını durdurmak için zamana karşı yarışırken, düşmanın planlarını alt üst etmek için güçlerini birleştiriyor. New York'un kaderi, bu üç kahramanın elinde şekilleniyor ve şehirdeki kaos, onların cesur müdahaleleriyle son buluyor.