Resident Evil: Raccoon Şehri, 30 Eylül 1998'de başlıyor. Umbrella Şirketi'nin Raccoon şehrinde yaptığı deneyler, kasabanın hayalet bir yere dönüşmesine neden oluyor. Claire, bu kasabada büyümüş biri olarak, Umbrella'nın karanlık sırlarını açığa çıkarmak için harekete geçiyor. Araştırmalarına hastane ve araştırma merkezinden başlıyor, burada korkunç gerçeklerin açıkça ifade edildiği kasetler ve belgeler buluyor. Bu belgeler arasında, kontrolden çıkan bir nükleer kimyasalın çevresindeki herkesi mutasyona uğrattığı bir kaza da yer alıyor.

Claire, bu kazanın neden olduğu mutasyon geçirmiş varlıklarla yüz yüze gelmek zorunda kalıyor. Şirketin karanlık sırlarını açığa çıkarmak yeterli olmuyor, çünkü Claire, hayatta kalmak için bu varlıklarla savaşmak zorunda kalıyor. Olayların bu denli büyük ve korkunç olduğunu daha önce bilmeyen Claire için geri dönüş artık imkansız hale geliyor.