Stuart Little 2'de, küçük fare Stuart artık Little ailesinin bir parçası. Bir gün, üstü açık arabasına düşen sevimli kuş Margalo ile tanışıyor. Margalo, bir şahinden kaçıp Stuart'ın yanına sığınıyor. Ancak, bu kuşun göründüğü kadar masum olmadığı ortaya çıkıyor. Stuart, Margalo'nun gerçek niyetlerini fark edemiyor.

İlk filmdeki kadro, senaristler hariç korunmuş. Stuart ve ailesi, çeşitli maceralara atılıyor. Margalo ile birlikte izledikleri Hitchcock'un klasiği Vertigo'da, Stuart'ın körleşmiş hali dikkat çekiyor. Sony Pictures, ilk filmin başarısından sonra devam filmi yapma kararı almış. Yurt dışında birçok eleştirmen, filmiin en az ilk film kadar başarılı olduğunu düşünüyor.