Deadpool, sevgilisi Vanessa'nın ölümünden sonra derin bir bunalıma giriyor ve intihar etmeyi düşünüyor. Ancak, gelecekteki bir cyborg olan Cable'ın hedefi haline gelen genç mutant Firefist'i koruma göreviyle karşılaşıyor. Bu görev, Deadpool'un yeniden bir amaç bulmasına yardımcı oluyor.

Deadpool, Firefist'i korumak için yeni bir ekip kuruyor ve bu ekipte birbirinden ilginç ve komik karakterler yer alıyor. Ancak, ekip üyelerinin çoğu trajikomik kazalarla karşılaşıyor ve Cable ile savaşmak için sadece birkaç kişi kalıyor. Deadpool, güçlü cyborg Cable'a karşı beklenmedik durumlarla yüzleşiyor ve zaman zaman bocalıyor.