Biyolojik bir silah dünyayı kasıp kavurur. Doktor Robert Neville, kendi geliştirdiği serum sayesinde hayatta kalır. Kendini dünyadaki son insan olarak görür. Ancak yalnızlığı uzun sürmez. Mutasyona uğramış bir grup yaratık ortaya çıkar. Neville'in peşindedirler, çünkü serumun peşindedirler.

Bu yaratıklar kendilerine aile der. Ama aslında kana susamış, tehlikeli varlıklardır. Neville, bu grupla mücadele etmek zorundadır. Hem kendi güvenliğini sağlamak hem de bu mutant grubun sırrını çözmek için çabalar. I Am Legend, Neville'in bu zorlu mücadelesini anlatır.