Hawaii'nin sıcak ve hareketli atmosferinde, Stiç ve Lilo artık sıradan birer aile üyesi gibi yaşamlarına devam etmektedir. Fakat her şey, Jumba'nın yıllar önce yarattığı diğer deneylerin de dünyada olduğunu öğrenmeleriyle değişir. Stiç’in sadece Deney 626 olmadığı, kendisinden önce gelen yüzlerce deneyin hâlâ bir yerlerde var olduğu ortaya çıkar. Dahası, kötü niyetli Gantu bu deneyleri ele geçirip kendi amaçları için kullanmak istemektedir.

Stiç ve Lilo, bu sevimli ama biraz sorunlu kuzenleri bulup korumak için harekete geçer. Elektrikle oynayan Deney 221, tembelliğiyle ünlü ama enfes sandviçler yapan Deney 625 gibi ilginç karakterlerle karşılaşırlar. Her biri, dostluk ve aidiyet duygusunu biraz daha derinleştirir.