Kate Macer, Amerika-Meksika sınırında görev yapan bir FBI ajanı. Uyuşturucu çeteleriyle dolu bu bölgede, her gün yeni bir çatışma patlak veriyor. Kate, ekibini korumak ve suçluları yakalamak için mücadele ediyor. Çetelerin acımasızlığı işleri daha da karmaşık hale getiriyor. Sicario'da, Kate'in karşılaştığı tehlikeler ve ihanetler, onun azmini sınar.