San Andreas Mega Quake, San Andreas fay hattında beklenen büyük bir depremin hikayesini anlatıyor. Bilim insanları, depremin iki gün içinde gerçekleşeceğini tespit ediyor ve Batı Yakası'nın bir kısmının okyanus sularıyla kaplanacağını öngörüyorlar. Depremin etkilerini azaltmak için bir yanardağı harekete geçirerek yeryüzünün yapısını değiştirmeyi planlıyorlar ancak şehirde büyük bir panik yaşanıyor ve ulaşım neredeyse durma noktasına geliyor.

Filmin ana karakterlerinden Doktor Jan Werner, deprem dalgalarının daha önce hiç görülmemiş bir sıklıkta ortaya çıktığını fark edince eski eşi ve bilim insanı olan Deborah'ı aramaya karar veriyor. Deborah, yıllardır üzerinde çalıştığı Sonic Cannon adlı icadı kullanarak deprem dalgalarını durdurmayı hedefliyor fakat Jan'ın evlilikleri sırasında icadını çalıp savunma bakanlığına silah olarak sattığını hatırlatarak teklifi reddediyor. Jan, depremlerin giderek şiddetleneceğini ve sonunda California'nın sular altında kalacağını savunarak ısrar ediyor, sonunda Deborah teklifi kabul ediyor.

Bu esnada, Jan'ın şehirde asker olarak görev yapan kızı Ingrid, şehrin tahliyesine yardımcı oluyor. Los Angeles'ı yıkıcı bir depremin vurmasından önce binaları tek tek dolaşarak insanları kurtarmaya çalışıyor ancak depremler başlamış ve binalar yıkılmaya başlamış durumda. Ingrid, yıkılan bir binanın enkazında mahsur kalıyor ve daha büyük depremler başlamadan önce Sonic Cannon'u devreye sokarak insanları kurtarmak zorundalar.

California'ya doğru giden bir helikopterde bulunan Deborah'ın helikopteri düşüyor. Kazadan sağ kurtulan Deborah'ı almak için Jan harekete geçiyor ve araştırma merkezine vardıklarında Jan'ın eski eşi Deborah ile yeni sevgilisi Christine arasında bir gerginlik baş gösteriyor. Tüm bu olaylar yaşanırken, Ingrid yıkılan bir binanın enkazında mahsur kalıyor ve daha büyük depremler başlamadan önce Sonic Cannon'u devreye sokarak insanları kurtarmak zorundalar.