Bilim insanı Dr. Fuji, efsanevi Pokémon Mew'un genetik materyalini kullanarak bir canlı silah yaratmaya çalışıyor. Team Rocket'in lideri Giovanni, Dr. Fuji'yi klonlama konusundaki uzmanlığından faydalanmak üzere işe alıyor. Ancak yaratılan bu silah kısa bir süre içinde bilinç kazanarak Mewtwo adını alıyor. Yıllar sonra, Mewtwo, New Island'daki bir laboratuvarda uzun bir uykunun ardından uyanıyor ve Mew'in, Dr. Fuji tarafından klonlandığını öğreniyor. Fuji ve diğer bilim insanlarının onu sadece bir deney olarak görmesi, Mewtwo'yu öfkelendiriyor ve bu öfke, psişik güçlerini serbest bırakmasına ve laboratuvarı yok etmesine neden oluyor. Bu olayın tanığı olan Giovanni, Mewtwo'yu güçlerini birleştirmek için ikna etmeye çalışıyor ancak Mewtwo, Giovanni'nin onu bir silah olarak kullanma niyetini öğrendikten sonra, insanlığa karşı intikam planları yaparak New Island'a kaçıyor.

Mewtwo, laboratuvarında bir üs kurduktan sonra, holografik mesajlar aracılığıyla birkaç Pokémon eğitmenini New Island'daki en büyük Pokémon eğitmeniyle savaşmaya davet ediyor. Bu davet, Mewtwo'nun korkunç planını hayata geçirmesi için bir başlangıç oluyor. Mewtwo, kendi varoluşuna ve insanlığa karşı duyduğu öfkeye dayanarak, intikamını almak için harekete geçiyor ve bu süreçte karşısına çıkan her şeyi yok etmeye kararlı bir şekilde ilerliyor.