Örümcek Adam 2'de Peter Parker, suçla mücadele görevlerini günlük yaşamının talepleriyle dengelemeye çalışırken, kişisel hayatının geri planda kaldığını fark ediyor. İşini kaybediyor, mali sıkıntılarla yüzleşiyor ve Columbia Üniversitesi'ndeki fizik eğitimine devam etmekte zorlanıyor. Bu sırada, Oscorp'un araştırma bölümünün başkanı olan Harry Osborn, Peter'ı idolü olan bilim insanı Otto Octavius ile tanıştırıyor. Octavius, sürdürülebilir bir füzyon deneyi gerçekleştirmek amacıyla ısıya ve manyetizmaya karşı dayanıklı, yapay zekaya sahip mekanik kollar geliştiriyor. Ancak deney aşırı yüklenip dengesiz hale gelince, Octavius'un karısı hayatını kaybediyor ve kollarına ahtapot benzeri uzantılar ekleniyor. Octavius, bilinçsiz bir şekilde hastaneye kaldırılıyor fakat dokunaçlar cerrahları öldürme yeteneği kazanıyor ve Octavius hastaneden kaçarak Örümcek Adam ile çatışmalara giriyor.