Nick Daley, Doğa Tarihi Müzesi'nin yeni gece muhafızı olarak işe başlıyor. Bir gece, bodrum kapısını kilitlemeyi unuttuğunda, uzun zamandır uykuda olan eski bir düşman olan Kahmunrah uyanıyor. Kahmunrah, Ölüler Ordusu'yla birlikte müzeyi ele geçirmeye çalışırken, Nick bu durumu düzeltmek için harekete geçiyor.

Nick, müzedeki dostları Teddy, Sacagawea ve Rex ile birlikte Kahmunrah'ı durdurmaya çalışıyor. Bu süreçte, müzenin içinde birçok macera ve tehlikeyle karşılaşıyorlar. Nick, dostlarının yardımıyla Kahmunrah'ı ve ordusunu alt etmeye çalışırken, müzeyi koruma görevini başarıyla yerine getirmeye çalışıyor.