John Wick, ilk filmde yaşadığı olayların ardından emekli olmayı planlarken, geçmişinden bir figür olan Santino D'Antonio kapısını çalar. Santino, John'dan uluslararası suikastçılar camiasında bir suikast gerçekleştirmesini ister. John, bu teklifi reddeder ancak Santino, John'un evini yok ederek intikam almak için harekete geçer. Zor durumda kalan John, Santino'nun teklifini kabul etmek zorunda kalıyor.

Görev, Santino'nun kendi kız kardeşi Gianna D'Antonio'yu öldürmektir. Gianna, Yüksek Masa'da önemli bir pozisyondadır ve Santino, onun yerini almak istemektedir. John, Roma'ya giderek bu tehlikeli görevi tamamlar. Ancak işler beklediği gibi gitmez ve Santino, John'u ortadan kaldırmak için büyük bir ödül koyar. Suikastçılar camiası John'un peşine düşer.

John, ödül avcıları ve suikastçıların hedefi haline gelir. Bir yandan da Santino'ya karşı kendi intikam planını devreye sokar. Continental Oteli'nin kurallarına ve suikastçılar dünyasının karmaşık dinamiklerine rağmen, John düşmanlarını alt etmeye çalışıyor. Bu süreçte, John hem fiziksel hem de duygusal sınırlarını zorluyor.