Charlie'nin Melekleri, Elena adında bir yazılımcının, patronu Alexander Brock için geliştirdiği teknolojinin silah olarak kullanılabileceğini fark etmesiyle başlıyor. Townsend Ajansı'nın üyeleri Jane ve Sabina, Elena'yı korumak için bir araya geliyor. Ancak, suikastçı Hodak'ın tehdidi altında kalıyorlar ve Bosley'den yardım istemek zorunda kalıyorlar. Ekip, ajans içinde bir hain olabileceğinden şüphelenip, bu durum, kime güveneceklerini sorgulamalarına neden oluyor.

Jane'in geçmişine dair ipuçları, onun bir MI6 ajanı olduğunu ortaya koyuyor. Bu sırada, Melekler, toplumun güzel kadınlar hakkındaki önyargılarını hedeflerine karşı kullanarak avantaj sağlıyor. Film boyunca, Jane, Sabina ve Elena, teknolojiyi ve dünyayı kurtarmak için birbirlerine güvenmek zorunda kalıyorlar. Bu süreçte, ekip içindeki dinamikler ve güven sorunları da ön plana çıkıyor.