Dale, esrar bağımlısı bir adamdır ve düzenli olarak tedarikçisi Saul'den esrar alıyor. Bir gün Saul, ona Pineapple Express adında yeni bir esrar türü tanıtıyor ve Dale bu ürünü satın alıyor. Ancak, eve dönerken bir cinayete tanık oluyor ve panikle olay yerinden kaçarken Pineapple Express'i düşürüyor.

Dale, bu durumun başına bela açacağını fark edince Saul ile birlikte kaçmaya karar veriyor. İkili, peşlerindeki suçlularla başa çıkmaya çalışırken bir dizi komik ve tehlikeli olay yaşıyor. Kaçışları sırasında hem dostlukları pekişiyor hem de başlarına gelen olaylarla mücadele etmeye çalışıyorlar.