Uyuşturucu kartelleri ABD sınırından teröristleri kaçırmaya başlar. Federal ajan Matt Graver, bu durumu çözmek için Alejandro ile iletişime geçer. Alejandro'nun ailesi bir kartel patronu tarafından katledilmiştir. İntikam peşindedir. Alejandro, kartel patronunun kızını kaçırmayı planlar. Ancak işler beklenmedik şekilde gelişir. Kız bir sivil olarak görülür ve olaylar karmaşıklaşır.

Matt ve Alejandro arasında güven ve şüphe dolu bir ilişki kurulur. Kartellerle mücadelede herkesin elinde farklı kozlar vardır. Sicario: Day of the Soldado, sınırda yaşanan kaosun içinde geçer. İki adam için de bu kaçırma, sadece bir görev olmaktan çıkar. Ne için savaştıklarını sorgularlar.