New York City'nin sokakları kaos içindeyken, Leonardo ve Efendi Splinter, kaybolan Raphael, Donatello ve Michelangelo'yu bulmak için harekete geçiyor. Şehrin dört bir yanını ararken, karşılarına çıkan ipuçları onları beklenmedik yerlere götürüyor. Bu süreçte, Leonardo liderlik becerilerini test ediyor, Splinter ise eski dostlarıyla yeniden bir araya gelmenin yollarını arıyor.

Kaplumbağalar'ın kayboluşu, şehirdeki suç dalgasının artmasına neden oluyor. Leonardo ve Splinter, hem arkadaşlarını bulmak hem de şehri korumak için zorlu bir mücadele veriyor. Bu sırada, düşmanları da boş durmuyor, her köşe başında yeni bir tehlike onları bekliyor. Arayışları sırasında, eski düşmanlarla yüzleşmek zorunda kalıyorlar, bu da işleri daha da karmaşık hale getiriyor.