Dedektifler Schmidt ve Jenko, gizemli olayları çözmek için yerel bir üniversiteye gidiyor ve öğrenci kılığına giriyorlar. Jenko, üniversitenin spor takımlarından birine katılıyor ve takım arkadaşlarıyla hızla kaynaşıyor, Schmidt ise sanat bölümüne sızarak oradaki bireyler arasında yeni bir çevre oluşturuyor. Ancak bu süreçte, farklı sosyal çevrelere dalarken aralarında çatlaklar oluşmaya başlıyor. Gizli görevlerini sürdürmeye çalışırken, birbirleriyle olan ilişkilerini de sorguluyorlar. 22 Jump Street'te bu farklı dünyalar, dostluklarını sona erdirecek mi yoksa onları daha da mı yakınlaştıracak sorusu öne çıkıyor.