Cady Heron, Afrika'da geçirdiği yılların ardından Amerika'da bir liseye başlıyor. Okulun popüler grubu Plastikler, Cady'yi aralarına alıyor. Grubun lideri Regina George, Cady'nin ilgisini çeken Aaron Samuels'in eski sevgilisi çıkıyor. Cady, Regina'nın manipülatif tavırlarıyla başa çıkmaya çalışırken, Janis ve Damian ile birlikte Regina'yı alt etmek için bir plan yapıyor.

Regina'nın popülerliğini sarsmak için Cady, Janis ve Damian, Plastikler'in sırlarını ortaya çıkarmaya başlıyor. Cady, Regina'nın diyet barlarını kilo aldırıcı olarak tanıtıyor ve Regina'nın popülerliğini zedelemeye çalışıyor. Bu süreçte Cady, Plastikler'in bir parçası haline gelirken, kendi kimliğini kaybetmeye başlıyor.

Regina, Cady'nin planlarını fark edince, Cady'yi ve arkadaşlarını zor durumda bırakacak bir hamle yapıyor. Regina, okulun dedikodu defterini herkese ifşa ediyor ve ortalık karışıyor. Cady, bu kaosun ortasında kendini bulmaya çalışırken, arkadaşlarıyla arasını düzeltmeye ve hatalarını telafi etmeye çalışıyor.