Fred Madison, karısıyla huzurlu bir yaşam sürerken, bir gün onun geçmişine dair hiçbir şey bilmediğini fark eder. Zamanla, karısının eski hayatına dair gizemli ipuçları ortaya çıkmaya başlar. Bu durum, Fred'in dünyasını alt üst eder. Bir cinayet işlenir ve Fred, kendini karmaşık bir durumun içinde bulur. Lost Highway'de, Fred'in kimliği ve inançları sorgulanır.