Indiana Jones, 1957 yılında Sovyet ajanları tarafından kaçırılıyor ve Nevada'daki bir askeri üste zorla bir sandığı bulması isteniyor. Sandığın içindeki manyetik kafatasını bulduktan sonra kaçmayı başarıyor ve üniversiteye geri dönüyor. Ancak, Sovyetler peşini bırakmıyor ve Indiana, genç bir motosikletçi olan Mutt Williams ile birlikte Peru'ya gidiyor. Burada, kayıp bir şehir ve kristal kafatasının sırrını çözmeye çalışıyorlar.

Peru'da, Indiana ve Mutt, eski bir mezarlıkta kafatasını buluyor ve Sovyetler tarafından yakalanıyor. Sovyet lideri Irina Spalko, kafatasının psişik güçlere sahip olduğuna inanıyor ve onu kullanarak dünyayı kontrol etmeyi planlıyor. Indiana ve Mutt, Sovyetlerin elinden kaçmayı başarıyor ve kafatasını yerine koymak için kayıp şehir Akator'a doğru yola çıkıyorlar. Şehre ulaştıklarında, kafatasını yerine koyarak bir dizi olayın başlamasına neden oluyorlar ve şehir yok oluyor.