Hannah ve Kızkardeşleri, üç kız kardeşin hayatlarına odaklanıyor. Hannah, başarılı bir oyuncu, iyi bir eş ve anne. Ancak kocası, Hannah'nın kardeşi Lee'ye karşı duygular besliyor. Lee, yaşça büyük bir adamla karmaşık bir ilişki içinde. En küçük kardeş Holly ise iş ve aşk hayatında sürekli başarısızlık yaşıyor. Hannah'nın eski eşi Mickey, kendi yolunu bulmaya çalışıyor.