Guerilla Che, Küba devriminin ardından Che'nin aniden ortadan kaybolmasıyla başlar. Kimliğini gizleyerek Bolivya'ya gider. Burada, devrimci bir hareket başlatmak için Kübalı yoldaşlarıyla birlikte Bolivyalı askerlerden oluşan küçük bir grup kurar. Zorlu koşullar, sık sık çatışmalar. Amaçlarından vazgeçmezler.

Che ve yoldaşları, Bolivya'da düşman kuvvetleriyle karşı karşıya gelir. Mücadeleleri, sonunda büyük bir yenilgiyle sonuçlanır. Che'nin ölümüyle hikaye sona erer. Guerilla Che, bu mücadeleyi detaylı bir şekilde aktarır.