20. yüzyılın başlarında geçen hikaye, ünlü Büyük Budapeşte Oteli'nin işleyişini ustalıkla yöneten Gustave H. etrafında şekilleniyor. Gustave, her bir misafiri ve onların en küçük ayrıntılarını bile titizlikle takip eden disiplinli bir konsiyerj olarak dikkat çekiyor, ancak hayatı, genç ve enerjik bir bellboy olan Zero Mustafa'nın otele gelmesiyle değişmeye başlıyor. İkili, kısa sürede güçlü bir dostluk kuruyor ve birlikte birçok olaya tanıklık ediyorlar. Şehir büyük bir savaşın eşiğindeyken, Gustave'ın sevdiği yaşlı kadın Madame D.'nin gizemli ölümü işleri daha da karmaşık hale getiriyor. Gustave ve Zero, bu trajik haberin ardından Madame D.’ye son bir veda etmek üzere yola çıkıyorlar ve mirasının tartışıldığı bir toplantıya katıldıklarında işler iyice sarpa sarıyor. Madame D., Gustave'a değerli bir Rönesans tablosu bırakıyor ve bu durum aile içinde büyük bir kargaşaya yol açıyor. Bu noktadan itibaren Gustave ve Zero, hem bu karmaşayı çözmek hem de gerçeğin peşinden koşmak için tehlikelerle dolu bir maceraya atılıyorlar, ancak dışarıda da bir çağ değişimi yaşanıyor ve onların hikayesi bu büyük dönüşümün tam ortasında şekilleniyor.