Greg Gaines, 17 yaşında, lise hayatını sessizce geçirmeye çalışan bir genç. Annesi, Greg'in sınıf arkadaşı Rachel ile arkadaş olmasını istiyor. Rachel kanser hastası. Greg, annesinin ısrarı üzerine Rachel ile vakit geçirmeye başlar. İkili arasında beklenmedik bir dostluk gelişir.

Rachel ve Greg, farklı dünyalardan gibi görünseler de zamanla birbirlerine alışırlar. Greg'in sosyal çevresi genişler, okulda görünmez biri olmaktan çıkar. Rachel sayesinde yeni insanlarla tanışır. Me and Earl and the Dying Girl, Greg'in hayatındaki değişiklikleri gözler önüne serer.