Andy Kaufman, küçük kulüplerde tek kişilik gösteriler yaparken bir anda Saturday Night Live sahnesinde belirir. Seyirciler, onun alışılmışın dışında performanslarıyla karşılaşır. Menajeri George Shapiro, Kaufman'ın bu sıra dışı yeteneğini fark eder ve ona televizyon şovu yapma fırsatı sunar. Ancak Andy'nin amacı seyirciyi güldürmek değil, onları şaşırtmaktır. Çevresindekiler bile onun gerçek mi yoksa oyun mu oynadığını anlamakta zorlanır.

Menajeri Shapiro, en yakın dostu Bob Zmuda ve sevgilisi Lynne Margulies, Andy'nin karmaşık dünyasında yanında olmaya çalışır. Kaufman'ın hayatı ve sahnedeki performansları iç içe geçmiştir. Man on the Moon, bu sıra dışı kariyerin ve çevresindekilerin onunla olan ilişkilerinin izini sürer. Her şey birbiriyle karışır, izleyenlerin kafası karışır. Aniden biter.