Michael, içe dönük bir kişiliğe sahip bir yazar olarak müşteri hizmetleri üzerine bir kitap yazıyor ve bu kitabını tanıtmak için İngiltere'den Amerika'ya seyahat ediyor. İnsanlarla iletişim kurmakta zorlanan Michael, kaldığı otelde duyduğu bazı şeyler sayesinde insanlara daha yakınlaşmayı ve onlarla ilişkiler kurmayı deniyor. Anomalisa'da, Michael'ın bu süreçte yaşadığı deneyimler ve karşılaştığı kişiler, onun hayatında önemli değişikliklere yol açıyor. Otelde tanıştığı Lisa adında bir kadın, Michael'ın dünyasında farklı bir yer ediniyor ve bu karşılaşma, onun insanlarla olan ilişkilerini yeniden değerlendirmesine neden oluyor.