Amazon Nehri'nde kaybolmuş bir Kızılderili kabilesini arayan bir ekip, yolda bir yılan avcısı olan Paul Sarone ile karşılaşır. Paul'un kabileyi bulma konusunda yardımcı olabileceğini düşünen ekip, ona yardım etmeye karar verir. Ancak yolculuk sırasında zehirli bir arı tarafından sokulan Cale bayılır, bu durum Paul'un ekibin ve teknenin kontrolünü ele geçirmesine fırsat tanır. Ekip, belgesel çekimlerine ara vermek zorunda kalır ve Paul'un yıllardır peşinde olduğu ünlü yeşil Anaconda'yı yakalama hedefine ulaşmasına yardımcı olmaya çalışır. Ortada büyük bir karışıklık.