Knuckles dizisi, Sonic the Hedgehog 2 ve Sonic the Hedgehog 3 filmleri arasında geçen olayları konu alıyor. Knuckles, Green Hills kasabasının yardımcısı Wade Whipple ile tanışır ve ona Echidna savaşçısının yollarını öğretmeye karar verir. Eğitim süreci boyunca, ikili çeşitli maceralara atılır ve farklı zorluklarla karşılaşır. Knuckles, Wade'e savaş tekniklerini gösterirken, Wade de kasabanın günlük işlerini yürütmeye çalışıyor. Dizinin ilerleyen bölümlerinde, Knuckles ve Wade'in karşılaştığı düşmanlar ve engeller artıyor. Knuckles'ın geçmişinden gelen tehditler, ikilinin dostluğunu sınar. Wade'in ailesi ve diğer yan karakterler de hikayeye dahil olur. Knuckles ve Wade, bu süreçte hem birbirlerini hem de kendilerini daha iyi tanır. Wade'in kişisel sorunları ve Knuckles'ın geçmişi, olayların seyrini etkiliyor ve ikiliyi beklenmedik durumlarla karşı karşıya bırakır.